英文标题：Polymer chimera of stapled oncolytic peptide coupled with anti-PD-L1 peptide boosts immunotherapy of colorectal cancer
中文译名：订书肽溶瘤肽与抗PD-L1肽聚合物嵌合体增强结直肠癌免疫治疗
作者：Lu Lu, He Zhang, Yudong Zhou, Jiayi Lin, Weidong Gao, Ting Yang, Jinmei Jin, Lijun Zhang, Dale G. Nagle, Weidong Zhang, Ye Wu, Hongzhuan Chen, Xin Luan
文献链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9065177/ 

概述：
结直肠癌肿瘤突变负荷低、新生抗原少，免疫检查点单药响应率差。溶瘤肽可以直接裂解肿瘤细胞、释放肿瘤抗原，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），但游离溶瘤肽易被蛋白酶降解、全身毒性高。该研究构建MMP-2响应的4臂PEG-订书溶瘤肽-抗PD-L1肽嵌合体；采用瑞禧ICG-DBCO作为近红外荧光探针，通过点击化学标记聚合物嵌合体，活体追踪嵌合体在结直肠癌移植瘤小鼠体内的富集、分布，验证肿瘤靶向蓄积行为。

 
主要内容：
团队以黄蜂毒素肽为骨架，筛选得到高稳定性订书溶瘤肽MP9，和D型抗PD-L1肽通过MMP-2敏感连接子连接在四臂PEG骨架上，得到PEG-MP9-aPDL1嵌合体。为活体示踪，使用瑞禧ICG-DBCO，借助DBCO-叠氮无铜点击反应对聚合物嵌合体进行ICG标记。ICG是临床认可的近红外荧光染料，ICG-DBCO标记条件温和，不破坏多肽活性。活体近红外成像清晰显示，标记后的嵌合体在结直肠癌肿瘤部位富集，肿瘤高表达MMP-2将连接子剪切，释放MP9与抗PD-L1肽。MP9裂解肿瘤细胞，释放DAMPs，诱导ICD；抗PD-L1肽阻断PD-L1检查点，解除T细胞抑制。二者协同，显著提升肿瘤内CD8⁺T细胞浸润，在结直肠癌小鼠模型中产生强效抗肿瘤免疫应答。
结论：
该研究利用瑞禧ICG-DBCO完成多肽-聚合物免疫前药的近红外活体示踪，验证了肿瘤靶向富集与位点激活。ICG-DBCO结合点击化学标记，适合多肽、蛋白、PEG聚合物等生物大分子的活体荧光成像，标记条件温和，对生物活性干扰小。该MMP-2响应溶瘤肽-免疫检查点嵌合体，将溶瘤杀伤与免疫阻断结合，是低免疫原性结直肠癌免疫治疗很具潜力的新策略。 

相关文献：

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