脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）已成为核酸药物递送领域成熟、应用广的技术平台之一。从mRNA疫苗到siRNA疗法，再到基因编辑递送，LNP的性能直接决定了药物的有效性、安全性和靶向性。然而，通用型LNP产品往往难以满足不同核酸类型、不同给药途径和不同靶组织对递送系统的个性化需求。
西安瑞禧生物依托在脂质材料合成、纳米制剂工艺和生物评价方面的技术积累，推出基于LNP的定制业务支持，为客户提供从脂质材料筛选、配方设计、工艺优化到功能验证的一站式定制服务。以下详细梳理瑞禧生物可定制的LNP具体方面。
一、脂质材料定制
LNP由四种核心脂质组分构成：可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和PEG-脂质。瑞禧生物可针对每一类脂质进行定制化选择与合成。
1. 可电离脂质定制
可电离脂质是LNP的灵魂，决定核酸包封效率、内涵体逃逸能力和转染效率。瑞禧生物可提供：
不同pKa值的可电离脂质：根据递送场景调整pKa（如6.2–6.8），优化mRNA/siRNA的包封与释放。
可降解可电离脂质：引入酯键、二硫键等可降解结构，降低长期毒性。
新型结构可电离脂质：定制尾链长度、不饱和度、连接链和头部基团，构建自有知识产权的脂质库。
靶向修饰可电离脂质：在可电离脂质上引入靶向配体或反应性基团。
2. 辅助脂质定制
辅助脂质影响LNP的膜稳定性、相变温度和细胞内吞途径。可定制：
磷脂类：DSPC、DPPC、POPC、DOPE及其衍生物。
非磷脂类辅助脂质：如DOTAP、DODAP等阳离子脂质。
定制比例：根据核酸类型和靶细胞调整辅助脂质种类与摩尔比。
3. 胆固醇及甾醇类定制
胆固醇调节LNP膜流动性和稳定性。瑞禧生物可提供：
天然胆固醇及氧化胆固醇衍生物。
植物甾醇、麦角甾醇等替代甾醇。
可降解甾醇及靶向甾醇定制。
4. PEG-脂质定制
PEG-脂质决定LNP的循环半衰期、隐形性能和靶向修饰位点。可定制：
不同PEG链长：PEG200、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG5000等。
不同锚定脂质：DMG-PEG、DSPE-PEG、胆固醇-PEG等。
功能化PEG-脂质：PEG末端修饰靶向配体（抗体、多肽、叶酸、RGD、适配体等）、荧光染料、生物素等。
可裂解PEG-脂质：在特定pH或酶环境下脱PEG，增强靶细胞摄取。
二、LNP配方与比例定制
LNP各组分的摩尔比直接影响粒径、Zeta电位、包封率和转染效率。瑞禧生物可根据客户需求定制：
四组分摩尔比：可电离脂质:辅助脂质:胆固醇:PEG-脂质可在广泛范围内调整（如50:10:38.5:1.5至35:20:40:5等）。
核酸与脂质比例（N/P比）：优化N/P比以实现高包封率和低毒性。
多核酸共载配方：定制同时包载mRNA与siRNA、或质粒DNA与蛋白的复合LNP。
佐剂共载LNP：将免疫佐剂（如TLR激动剂）与mRNA共包载，增强疫苗免疫应答。
三、LNP制备工艺定制
不同工艺影响LNP的粒径分布、均一性和批次重复性。瑞禧生物可提供多种制备工艺的定制与放大：
微流控混合法：精确控制流速比，制备小粒径、窄分布LNP。
乙醇注入法：适合实验室小试快速筛选。
薄膜水化法：适合特定脂质组合。
高压均质/挤出法：适合规模化生产。
微流控芯片定制：根据客户配方优化芯片几何结构与混合参数。
工艺放大支持：从毫克级到克级、百克级的工艺转移与放大。
四、LNP表面功能化与靶向定制
靶向递送是LNP定制的核心方向之一。瑞禧生物可提供：
被动靶向：通过调节粒径（如<100 nm）和PEG密度实现肿瘤EPR效应富集。
主动靶向：
抗体修饰：抗HER2、抗EGFR、抗PD-L1等抗体偶联LNP。
多肽修饰：RGD、cRGD、TAT、Angiopep-2等。
小分子配体：叶酸、半乳糖、甘露糖、透明质酸等。
适配体修饰：针对特定细胞表面标志物的核酸适配体。
刺激响应型LNP：
pH响应：在肿瘤微环境或内涵体酸性条件下释放核酸。
酶响应：基质金属蛋白酶（MMP）响应型LNP。
光响应/热响应：外部刺激触发释放。
免疫细胞靶向：定制靶向树突状细胞、巨噬细胞、T细胞的LNP。
五、LNP载物定制
瑞禧生物可定制包载多种生物活性分子：
核酸类：mRNA、siRNA、miRNA、shRNA、ASO、质粒DNA、CRISPR/Cas9组件（Cas9 mRNA + sgRNA）。
蛋白/多肽类：抗原蛋白、酶、细胞因子。
小分子药物：小分子药、免疫抑制剂。
联合载物：核酸+小分子、核酸+蛋白共递送。
六、LNP表征与质量控制定制
瑞禧生物提供全面的LNP表征服务，确保定制产品符合客户质量标准：
粒径与Zeta电位：DLS、NTA。
包封率与载药量：RiboGreen法、HPLC。
形貌观察：冷冻电镜（Cryo-TEM）、AFM。
稳定性研究：不同温度、不同介质中的长期稳定性。
体外转染效率：荧光素酶、GFP等报告基因检测。
体内生物分布：荧光成像、器官匀浆定量。
安全性评价：细胞毒性、溶血性、炎症因子检测。
七、应用场景定制支持
瑞禧生物的LNP定制服务覆盖多个应用方向：
mRNA疫苗：定制高表达、低炎症的LNP配方。
肿瘤免疫治疗：定制靶向肿瘤或免疫细胞的LNP。
基因编辑：定制共载Cas9 mRNA/sgRNA的LNP。
siRNA疗法：定制沉默、低脱靶的LNP。
科研定制：为高校、科研院所提供小批量、多品类的LNP定制。
八、LNP案例分享——某创新mRNA疫苗企业-新冠变异株mRNA疫苗LNP递送系统定制
客户背景：国内某专注于传染病mRNA疫苗研发的创新药企，在开发针对新冠病毒变异株的mRNA疫苗时，面临通用型LNP配方在变异株mRNA上表达效率不足、炎症反应偏高的问题。
找到瑞禧生物的需求：
需要针对新型变异株mRNA序列优化LNP配方，提高体内表达效率；
降低LNP的固有免疫刺激性，减少注射部位炎症反应；
需要从实验室小试快速放大到中试规模，保证批次一致性。
瑞禧生物做了什么：
可电离脂质筛选：从瑞禧生物自有脂质库中筛选了12种不同pKa值（6.2–6.8）和可降解结构的可电离脂质，与客户mRNA进行包封率和转染效率对比。
配方比例优化：调整可电离脂质:辅助脂质:胆固醇:PEG-脂质摩尔比，名远终确定优化配方，使mRNA包封率从85%提升至95%以上。
PEG-脂质定制：定制了DMG-PEG2000与可裂解PEG-脂质组合，在保证循环稳定性的同时促进内涵体逃逸。
微流控工艺开发：采用微流控混合法优化流速比和总流速，制备出粒径约80–100 nm、PDI<0.15的均一LNP。
工艺放大支持：将微流控工艺从实验室毫克级放大至中试克级，批次间粒径和包封率变异系数<5%。
体内验证：协助客户完成小鼠免疫原性实验，优化LNP组的抗原特异性IgG滴度较通用配方提升约3倍，炎症因子IL-6水平降低约50%。
成果：客户顺利推进该疫苗进入临床前评价阶段，瑞禧生物持续提供LNP批次制备与质控支持。
九、相关文献资料
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总结
西安瑞禧生物的LNP定制业务支持，本质上是一个从脂质材料到名远终制剂、从配方设计到功能验证的全链条定制平台。其可定制的核心方面可概括为：
|
定制维度 |
具体内容 |
|
脂质材料 |
可电离脂质、辅助脂质、胆固醇、PEG-脂质 |
|
配方比例 |
四组分摩尔比、N/P比、共载配方 |
|
制备工艺 |
微流控、乙醇注入、薄膜水化、挤出、放大 |
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表面功能化 |
抗体、多肽、小分子、适配体、刺激响应 |
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载物类型 |
mRNA、siRNA、DNA、蛋白、小分子 |
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表征质控 |
粒径、包封率、稳定性、转染效率、安全性 |
|
应用场景 |
疫苗、肿瘤、基因编辑、罕见病、科研 |
对于需要个性化LNP递送解决方案的科研团队和药企而言，瑞禧生物提供的不仅是产品，更是一套可定制、可放大、可验证的技术支持体系。从一支脂质材料到一整套靶向递送方案，瑞禧生物正在成为国内LNP定制领域值得信赖的合作伙伴。