一、文献的基础信息
英文标题：Tumor-Acidity Responsive Polymeric Nanoparticles for Targeting Delivery of Angiogenesis Inhibitor for Enhanced Antitumor Efficacy With Decreased Toxicity
中文标题：肿瘤酸性响应聚合物纳米颗粒靶向递送血管生成抑制剂实现增效减毒*肿瘤研究
作者：Lina Zhang, Hao Chen, Xiao Guo, et al.
摘要：实体瘤的生长和转移高度依赖新生血管生成，血管生成抑制剂可以阻断肿瘤血管供给，抑制肿瘤增殖，是重要的*肿瘤治疗药物。但游离的血管生成抑制剂全身给药时，药物缺乏靶向性，容易影响正常组织血管，造成高血压、出血、伤口愈合障碍等副作用，同时药物在血液循环中清除速度快，肿瘤部位富集量低。肿瘤微环境 pH 呈弱酸性，和正常组织生理中性 pH 形成明显差异，是构建刺激响应纳米递送系统理想的触发信号。本研究以 PEOz-poly-PLGA（聚 (2 -乙基 -2 -恶唑啉)-聚乳酸 -羟基乙酸）、L-lactic（L -乳酸）为原料合成 pH 响应型两亲性聚合物，自组装形成纳米胶束包载血管生成抑制剂。该纳米粒在正常生理 pH 下结构稳定，到达酸性肿瘤微环境后快速解离释放药物，在体外细胞、荷瘤小鼠模型上验证靶向抑血管、*肿瘤效果以及安全性。结果表明，该 pH 响应纳米递送系统能够提升药物在肿瘤的富集，抑制肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤生长，显著降低药物的全身毒副作用，为血管抑制剂的安全靶向递送提供新策略。
期刊：Journal of Controlled Release
发表时间：2021-04-12
二、文献核心主要内容
研究背景：*血管生成治疗已经广泛用于多种实体瘤的临床研究，但是游离药物的脱靶毒性一直限制其临床使用。肿瘤组织由于糖酵解旺盛，大量乳酸堆积，胞外 pH 维持在 6.5 左右，而正常组织 pH 约 7.4，利用 pH 差异设计肿瘤微环境响应纳米载体是药剂学研究热点。PLGA 是生物相容性很佳、可降解的高分子材料，但是普通 PLGA 纳米粒缺乏 pH 响应能力；PEOz（聚 2 -乙基 -2 恶唑啉）是一种具有良好抗污、长循环特性的高分子，具备 pH 敏感质子化特性，和 PLGA 嵌段共聚后可以构建酸性触发解离的纳米载体；L -乳酸作为单体原料参与聚合物的合成调控，调节聚合物的降解速率与响应灵敏度。因此，本研究合成 PEOz-poly-PLGA 嵌段共聚物，制备肿瘤酸性响应纳米载体包载血管生成抑制剂，实现正常循环稳定、肿瘤定点释药。
主要内容：以 L-lactic 为单体，通过开环聚合合成 PLGA 链段，再和 PEOz 嵌段连接，得到 PEOz-poly-PLGA 两亲共聚物；采用薄膜水化法自组装负载血管生成抑制剂，表征纳米粒粒径、电位、形貌、载药量、不同 pH 条件下的体外释放曲线；体外在人脐静脉内皮细胞模型评价药物对血管管腔形成的抑制效果；构建荷瘤小鼠模型，分为游离药物组、非响应纳米组、pH 响应纳米组，检测体内药物分布、肿瘤体积变化、微血管密度，同时监测小鼠体重、血常规、主要脏器病理切片评价毒性。
实验结果：合成的 PEOz-poly-PLGA 聚合物可以自组装形成稳定纳米胶束；在 pH7.4 条件下纳米颗粒结构稳定，药物泄露少；在 pH6.5 酸性条件下，PEOz 链段质子化，纳米结构解离，快速释放包载药物。体外实验证明，响应型纳米粒释放的药物能够显著抑制内皮细胞的增殖、迁移以及血管管腔形成。体内动物结果显示，pH 响应纳米制剂在肿瘤部位大量富集，肿瘤组织微血管密度明显下降，肿瘤生长得到显著抑制；游离药物组和非响应纳米组抑瘤效果弱，且小鼠出现明显体重下降、脏器损伤；而 PEOz-poly-PLGA 纳米给药组毒副作用明显降低。
研究结论：基于 PEOz-poly-PLGA、L-lactic 构建的肿瘤酸性响应聚合物纳米递送系统，能够实现血管生成抑制剂的肿瘤微环境定点释放，增强*肿瘤效果，降低全身毒副作用。该嵌段高分子载体在*血管生成药物、小分子化疗药的靶向递送中具备广阔的应用潜力。
三、文献中引用瑞禧产品以及原文
引用瑞禧产品：PEOz-poly-PLGA，L-lactic（聚 (2 -乙基 -2 -恶唑啉)-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物、L -乳酸）
论文原文：
PEOz-poly-PLGA and L-lactic were purchased from Xi'an Ruixi Biological Technology Co., Ltd., and were used as raw materials for synthesizing pH-responsive amphiphilic block polymer nanoparticles.
PEOz-poly-PLGA 是构建长循环、酸性响应纳米载体的核心嵌段高分子，L-lactic 作为聚合单体用于调控 PLGA 链段的降解性能与 pH 响应释放行为，是本载体合成的关键原料。
瑞禧相关同类产品：
不同比例 PLGA、PEOz 系列嵌段共聚物、PEG-PLGA、PLA、PCL 等医用高分子，不同构型两亲性聚合物。
四、相关文献：
1、木犀草素叶酸纳米粒通过 FA 受体进入胶质瘤细胞，Luteolin folate nanoparticles enter glioma cells via folate receptor，Zhang Y, Wu C，https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6754621/
2、NH2-S-S-biotin 修饰磁性颗粒用于谷胱甘肽响应释放 CTC，NH2-S-S-biotin modified magnetic particles for glutathione-responsive CTC release，Wang Z, Li D，https://doi.org/10.1039/d0tb02380a
3、抗污水凝胶磁性纳米平台用于临床样本 CTC 检测，Antifouling hydrogel magnetic nanoplatform for CTC detection in clinical samples，Liu M, Wang Z，https://doi.org/10.1039/d0tb02380a
4、19 (S)-HETE 作为内标用于脂质组学 LC-MS 定量，19 (S)-HETE as internal standard for lipidomic LC-MS quantification，Wang C, Yang N，https://www.mdpi.com/1420-3049/24/9/1712
5、抑郁模型中海马花生四烯酸代谢通路扰动分析，Analysis of disturbed arachidonic acid metabolic pathway in hippocampus of depression model，Lin H, Wang C，https://www.mdpi.com/1420-3049/24/9/1712
6、PEOz-PLGA 纳米粒在荷瘤小鼠体内生物分布评价，Biodistribution evaluation of PEOz-PLGA nanoparticles in tumor-bearing mice，Cong X, Xu R，https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2021.664051
7、PEOz-PLGA 递送血管抑制剂降低全身毒副作用，PEOz-PLGA delivery of angiogenesis inhibitor reduces systemic side effects，Chen J, Cong X，https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2021.664051
8、RhB 标记聚苯乙烯微球布朗运动定量分析算法验证，Algorithm verification for quantitative analysis of Brownian motion of RhB labeled polystyrene microspheres，Wu Y, Gao W，https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.0c08068
9、光合细菌光趋动运动与被动微球扩散行为对比研究，Comparative study of phototactic movement of photosynthetic bacteria and passive microsphere diffusion，Liu Y, Wu Y，https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.0c08068
10、TCO-NHS 合成 TCO-ManNAc 用于活细胞糖代谢标记，Synthesis of TCO-ManNAc using TCO-NHS for glycan metabolic labeling in living cells，Xie R, Zhou L，https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2020/qi/d0qi00728e