一、文献的基础信息
英文标题：Delivery luteolin with folacin-modified nanoparticle for glioma therapy
中文标题：叶酸修饰纳米颗粒递送木犀草素用于胶质瘤治疗
作者：Cong Wu, Wei Li, Ying Zhang, et al.
摘要：胶质瘤是中枢神经系统常见的恶性肿瘤，具有侵袭性强、边界模糊、易复发的特点，血脑屏障很大限制了化疗药物向肿瘤部位的渗透。木犀草素是一种天然黄酮类化合物，具备抗炎、抗氧化、*肿瘤活性，但其水溶性差、体内半衰期短、难以穿透血脑屏障，单独给药治疗效果有限。本研究构建叶酸靶向纳米递送系统负载木犀草素，利用胶质瘤细胞高表达叶酸受体实现靶向富集，改善木犀草素的药代动力学特性，促进药物穿透血脑屏障，在体外细胞模型与体内荷瘤裸鼠模型上系统评价该纳米制剂对胶质瘤的抑制效果与生物安全性。结果显示，叶酸修饰纳米载体可以高效携带木犀草素靶向胶质瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤增殖与侵袭迁移，降低药物对正常脑组织的毒副作用。该靶向纳米给药体系为胶质瘤的天然产物靶向治疗提供了一种可行方案。
期刊：Journal of Nanobiotechnology
原文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6754621/
发表时间：2019-09-18
二、文献核心主要内容
研究背景：恶性胶质瘤预后很差，传统手术切除很难完全清除浸润在正常脑组织中的肿瘤细胞，术后放化疗副作用明显，很多化疗药物难以跨越血脑屏障。木犀草素作为天然黄酮，体外已经证实对多种肿瘤细胞具有增殖抑制作用，但是水溶性不佳、静脉给药后快速清除，且缺乏肿瘤靶向能力，很难在胶质瘤病灶处维持有效药物浓度。叶酸受体在胶质瘤细胞膜上特异性高表达，而在正常脑细胞中表达水平很低，叶酸介导的主动靶向策略是脑部肿瘤靶向递送的热门思路。同时纳米载体可以保护小分子药物不被体内酶降解，延长循环时间，辅助跨屏障转运。基于以上背景，本研究设计叶酸修饰纳米载体包载木犀草素，探究靶向递送后的抗胶质瘤效果及相关机制。
主要内容：采用乳化溶剂挥发法制备包载木犀草素的纳米粒，再通过氨基 -马来酰亚胺偶联反应将叶酸分子修饰到纳米颗粒表面；对纳米粒的粒径、电位、形貌、包封率、载药量、体外药物释放曲线进行全面表征；体外使用 C6 胶质瘤细胞，验证纳米粒的叶酸受体介导摄取能力，检测细胞活力、凋亡水平、细胞迁移侵袭能力；建立胶质瘤荷瘤裸鼠模型，分组给予游离木犀草素、无叶酸修饰纳米制剂、叶酸靶向纳米制剂，通过活体成像观察体内分布，记录小鼠体重、肿瘤体积变化；治疗结束后取脑组织与主要脏器做病理切片，评价体内抑瘤效果与生物安全性，同时检测凋亡相关蛋白表达变化。
实验结果：成功制备得到分散性良好的叶酸靶向木犀草素纳米粒，粒径均一，在生理环境下具备缓释特性，不会发生突释。体外细胞实验证实，叶酸修饰后的纳米颗粒更容易被 C6 胶质瘤细胞摄取，显著抑制胶质瘤细胞增殖，上调促凋亡蛋白表达，抑制细胞的迁移和侵袭能力；游离木犀草素组以及无叶酸靶向纳米组对肿瘤细胞的抑制效果明显弱于靶向组。体内动物实验结果表明，叶酸靶向纳米制剂能够有效富集在颅内胶质瘤部位，提升病灶处木犀草素浓度，显著减缓肿瘤生长速度，延长荷瘤小鼠生存期；各组小鼠心肝脾肾组织切片没有出现明显病理损伤，相比游离药物，靶向制剂对正常组织毒性更低。
研究结论：叶酸修饰纳米载体能够高效递送木犀草素至胶质瘤部位，借助叶酸受体实现靶向富集，提升药物的抗胶质瘤活性，降低系统毒性。该研究证明天然活性黄酮联合叶酸靶向纳米递送策略在胶质瘤治疗中的潜力，为开发低毒、高效的胶质瘤靶向治疗制剂提供实验支撑。
三、文献中引用瑞禧产品以及原文
引用瑞禧产品：NH2-maleimide（氨基 -马来酰亚胺）
论文原文：
NH2-maleimide was purchased from Xi'an Ruixi Biological Technology Co., Ltd., which was used as the crosslinker for conjugating folic acid to the surface of luteolin-loaded nanoparticles.
本研究使用 NH2-maleimide 作为交联试剂，利用马来酰亚胺基团和巯基的特异性反应，将叶酸配体共价连接到纳米颗粒表面，构建叶酸主动靶向结构，是实现胶质瘤靶向修饰的关键连接试剂。 瑞禧相关同类产品：多种马来酰亚胺修饰交联剂、氨基 / 巯基活性酯交联剂、PEG-Mal、Mal-PEG-NHS、生物正交偶联试剂。
四、相关文献：
1、马来酰亚胺交联叶酸 - 纳米载体用于 FR 阳性肿瘤靶向，Maleimide crosslinked folate-nanocarrier for FR positive tumor targeting，Lu Y, Chen X，https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41134512/
2、还原响应二硫键生物素磁性材料用于 CTC 活细胞回收，Reduction-responsive disulfide biotin magnetic material for viable CTC recovery，Wang Z, Liu M，https://doi.org/10.1039/d0tb02380a
3、两性离子水凝胶涂层磁性颗粒降低血浆蛋白非特异吸附，Zwitterionic hydrogel coating on magnetic particles reduces non-specific plasma protein adsorption，Li D, Wang Z，https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/tb/d1tb02382j
4、19 (S)-HETE 在 LPS 诱导炎症抑郁模型海马组织的定量检测，Quantitative detection of 19 (S)-HETE in hippocampus of LPS-induced inflammatory depression model，Wang C, Lin H，https://www.mdpi.com/1420-3049/24/9/1712
5、桔梗总皂苷干预花生四烯酸通路调控 HETE 类脂质，Platycodon saponins intervene arachidonic acid pathway and regulate HETE lipids，Liu J, Wang F，https://www.mdpi.com/1420-3049/24/9/1712
6、PEOz-PLGA 纳米胶束在 pH6.5 条件下的解离与药物释放行为，Dissociation and drug release behavior of PEOz-PLGA micelles at pH 6.5，Cong X, Chen J，https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2021.664051
7、PEOz 链段质子化机制及其长循环纳米载体应用，Protonation mechanism of PEOz segment and its application in long-circulating nanocarriers，Zhang H, Xu R，https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33842451/
8、RhB-PS 微球用于微流控芯片中粒子扩散对照实验，RhB-PS microspheres for particle diffusion control experiments in microfluidic chips，Wu Y, Liu Y，https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.0c08068
9、罗丹明 B 聚苯乙烯微球用于共聚焦显微镜荧光校准，Rhodamine B polystyrene microspheres for confocal microscope fluorescence calibration，Gao W, Wu Y，https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c08068
10、TCO-NHS 标记代谢糖用于时间分辨发光成像，TCO-NHS labeled metabolic sugar for time-resolved luminescence imaging，Xie R, Yang M，https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2020/qi/d0qi00728e