一、文献基础信息

英文标题：In Vivo Delivery of siRNAs Targeting EGFR and BRD4 Expression by Peptide-Modified Redox Responsive PEG–PEI Nanoparticles for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer 

中文标题：多肽修饰氧化还原响应型PEG-SS-PEI纳米颗粒递送靶向EGFR与BRD4的siRNA用于三阴性乳腺癌体内治疗 
期刊：Molecular Pharmaceutics 
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.molpharmaceut.1c00282 
发表时间：2021-09-30
作者：Xu Wan，Runzhou Sun，Yun Bao，Chi Zhang，Ying Wu，Yanling Gong

二、文献核心主要内容

研究背景：三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效的靶向治疗靶点，预后较差；siRNA基因沉默疗法可以下调肿瘤关键致病基因，但裸siRNA易被核酸酶降解，细胞摄取效率低、体内循环半衰期短，制约临床转化。二硫键修饰的氧化还原响应高分子载体，可利用肿瘤细胞内高谷胱甘肽（GSH）环境实现胞内解体释放siRNA。MAL-PEG2K-SS-PEI25K是含二硫键的PEG-PEI高分子，可进一步偶联靶向多肽，构建肿瘤靶向、还原敏感的siRNA递送纳米系统。GALA多肽可以协助内体逃逸，CREKA多肽能够靶向肿瘤纤维蛋白-纤连蛋白复合物，二者协同提升siRNA的肿瘤富集与胞内释放效率。

主要内容与实验结果：将MAL-PEG2K-SS-PEI25K分别与GALA、CREKA多肽偶联，得到GALA-PEG-SS-PEI与CREKA-PEG-SS-PEI；将两种高分子按照1:1混合，与siEGFR、siBRD4（1:1）复合制备GC-NPs纳米粒，N/P比设置为30:1。体外Western-blot结果证实，GC-NPs可以有效沉默MDA-MB-231细胞内EGFR、BRD4蛋白表达。构建MDA-MB-231三阴性乳腺癌裸鼠移植瘤模型，Cy5标记siRNA用于活体分布示踪；尾静脉给药后活体成像显示GC-NPs组肿瘤部位荧光信号强，具备优秀的肿瘤靶向富集能力。体内药效实验结果显示，GC-NPs组显著抑制肿瘤生长；肿瘤组织蛋白检测结果显示，EGFR、p-EGFR、PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、BRD4、c-Myc蛋白表达分别下调71%、68%、61%、68%、48%、58%、59%、74%。血液学、血清生化、主要脏器H&E染色结果证明，该纳米载体无明显系统毒性，生物相容性良好。

研究结论：基于MAL-PEG2K-SS-PEI25K构建的双多肽修饰氧化还原响应纳米载体，可共递送siEGFR与siBRD4，实现高效肿瘤靶向、胞内还原响应释放siRNA，显著抑制三阴性乳腺癌肿瘤增殖，同时具备良好体内安全性；为三阴性乳腺癌siRNA基因治疗提供了一种高效高分子纳米递送策略。

三、文献中引用瑞禧产品

引用瑞禧产品：MAL-PEG2K-SS-PEI25K（马来酰亚胺-聚乙二醇-二硫键-聚乙烯亚胺25K）

瑞禧相关产品：不同分子量SS-PEG-PEI系列、MAL活化PEG衍生物、各类还原响应高分子、siRNA/DNA纳米载体定制。

原文佐证：MAL-PEG2K-SS-PEI25K是整个递送系统的骨架高分子；PEG链段减少蛋白吸附，延长体内循环；二硫键赋予载体氧化还原响应特性，在肿瘤细胞高GSH环境下二硫键断裂，载体解体释放siRNA；末端MAL（马来酰亚胺）基团可以和多肽巯基共价偶联，实现GALA、CREKA靶向多肽修饰，完成靶向-内体逃逸双功能化，是实现siRNA稳定包载、靶向递送、胞内刺激响应释放的核心原料。