介孔二氧化硅是一类内部具有规则或相对有序孔道结构的无机多孔材料，其孔径通常处于2～50 nm范围内。常见的介孔二氧化硅材料包括MCM-41、SBA-15以及不同结构的介孔二氧化硅纳米颗粒。

与部分传统药物载体相比，介孔二氧化硅具有以下优势：

1. 较大的比表面积与孔容。 多孔结构为药物分子的吸附和储存提供了丰富的空间，有利于提高适宜药物的负载能力。

2. 可调控的孔道结构。 通过调整合成条件，可以改变孔径、孔容及孔道排列方式，以适应不同分子尺寸的药物。

3. 丰富的表面硅羟基。 介孔二氧化硅表面存在大量Si–OH基团，为PEG、氨基、羧基及其他功能分子的引入提供了反应位点。

4. 良好的结构可设计性。 通过表面修饰和孔口功能化，可进一步构建具有缓释、靶向或刺激响应特性的药物递送系统。

尽管如此，未修饰的介孔二氧化硅表面通常具有一定的亲水性和表面电荷，在含盐溶液、蛋白质溶液及其他复杂生物环境中，其分散行为可能发生变化。同时，部分药物分子主要依靠物理吸附作用进入孔道，释放过程中容易受到浓度梯度、药物溶解度及孔道扩散阻力等因素影响，导致初期释放速度较快。

因此，如何通过表面功能化技术改善介孔二氧化硅的界面性质，并实现更加稳定、可预测的药物释放行为，是纳米药物递送研究中的重要课题。

二、PEG表面修饰介孔二氧化硅的基本原理

PEG是一种由重复乙二醇单元构成的亲水性聚合物，其分子结构通常表示为：

PEG分子链具有较高的柔性，能够与水分子形成较强的水合相互作用。当PEG通过共价连接或其他方式引入介孔二氧化硅表面后，可以在颗粒外部形成具有一定厚度的亲水聚合物层，从而改变颗粒与周围环境之间的相互作用。

1 改善介孔二氧化硅的水分散稳定性

未修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒在一定条件下可能因颗粒间相互作用而发生聚集。PEG分子链修饰后，其亲水性链段能够与周围水分子形成水合层，并通过空间位阻效应降低颗粒之间的直接接触概率。

这种作用有助于提高纳米颗粒在适宜水相体系中的分散稳定性，减少颗粒团聚对药物释放均一性的影响。

需要指出的是，PEG修饰并不意味着材料在所有介质中都能保持稳定，其实际效果仍受到PEG链长、接枝密度、离子强度、蛋白质组成及颗粒表面性质等因素影响。

2 改变纳米颗粒的表面界面性质

介孔二氧化硅表面通常含有丰富的硅羟基，这些基团能够与药物分子或环境中的其他物质产生氢键、静电作用及其他界面相互作用。

PEG修饰后，部分硅羟基可能被覆盖或参与化学反应，使载体表面的有效电荷、亲水性以及药物吸附位点发生变化。

这种变化可能产生两方面影响：一方面，PEG层能够降低某些非特异性吸附行为，提高颗粒的胶体稳定性；另一方面，PEG也可能改变药物与载体之间的结合强度，从而影响药物装载量及释放动力学。

3 形成调控药物扩散的聚合物屏障

当药物被负载于介孔二氧化硅孔道内部后，其释放通常需要经历孔道内扩散、孔口迁移以及进入外部释放介质等过程。

PEG修饰层可在颗粒表面形成附加的扩散阻力，特别是当PEG链位于孔口附近或覆盖部分孔道入口时，可能延长药物分子的迁移路径，并降低药物从载体内部向外部环境扩散的速度。

不过，PEG修饰并非一定能够降低释放速率。如果PEG改变了药物的润湿、溶解或吸附行为，也可能促进部分药物释放。因此，PEG对释放的影响应结合具体药物性质与载体结构进行分析。

PEG修饰对介孔二氧化硅药物释放行为的主要影响

1 减少部分体系中的初始突释现象

初始突释（Burst Release）是纳米药物载体研究中经常观察到的现象，主要表现为药物在释放初期迅速进入周围介质。

对于介孔二氧化硅载体而言，突释通常与以下因素有关：

• 部分药物吸附于颗粒外表面或孔口附近；

• 药物与载体之间的相互作用较弱；

• 释放介质能够快速进入开放孔道；

• 药物浓度梯度较大，导致初期扩散速率较高。

适当的PEG修饰可以在颗粒表面或孔口形成一定的空间屏障，限制部分药物分子的快速迁移，从而有可能降低初始突释比例。

例如，对于负载亲水性小分子药物的介孔二氧化硅体系，如果PEG层具有足够的覆盖程度，药物从孔口进入外部介质时可能受到额外阻力，进而表现出较为平缓的释放曲线。

但如果PEG修饰较为稀疏，或者药物主要吸附在PEG层外侧，其抑制突释的效果可能并不明显。

2 延长药物持续释放时间

药物持续释放是指载体能够在一定时间范围内逐步释放所负载的药物，而非在短时间内完成全部释放。

PEG修饰能够通过调节载体表面的扩散环境，在部分药物递送体系中延长释放过程。

其作用机制主要包括三个方面。

首先，PEG分子链可能在孔口形成动态的空间阻碍，使药物分子向外迁移时受到一定限制。

其次，PEG修饰能够改善纳米颗粒在释放介质中的分散状态，减少因团聚或沉降引起的释放行为差异。

后，PEG修饰可能改变药物与介孔二氧化硅之间的相互作用，进而影响药物的解吸速度和扩散过程。

需要注意的是，持续释放时间的延长并不等同于药物递送效果必然提高。对于需要快速达到有效浓度的药物，过慢的释放可能不利于治疗。因此，实际应用中需要根据药物的作用机制及给药需求优化释放速率。

3 调节药物释放动力学

介孔二氧化硅载药体系的释放过程通常涉及药物解吸、孔道扩散、聚合物层传质及外部介质溶解等多个步骤。

在研究过程中，可通过不同动力学模型对实验释放数据进行拟合。

例如，Higuchi模型常用于分析以扩散过程为主的药物释放行为：

其中，\(Q_t\) 表示时间 \(t\) 时的累积释放量（或在适当归一化条件下的释放分数），\(k_H\) 为Higuchi释放常数。

4 改善复杂生物环境中的释放稳定性

在实际生物应用中，药物载体往往需要接触血浆蛋白、电解质及其他生物分子。

未经修饰的介孔二氧化硅可能发生蛋白质吸附和颗粒聚集，从而改变其表面性质、孔口可及性及药物释放行为。

PEG修饰形成的水合层可以在一定条件下降低部分蛋白质的非特异性吸附，并改善颗粒的胶体稳定性，有助于减小环境变化对释放行为造成的干扰。

但PEG化并不能完全阻止蛋白质冠形成，也不能保证纳米颗粒具有长期循环能力。其体内行为还取决于粒径、表面电荷、PEG结构、给药途径以及机体免疫反应等多种因素。

因此，在评价PEG修饰介孔二氧化硅的释放性能时，除了常规缓冲溶液中的释放实验，还应根据研究目的考虑含蛋白介质及模拟生理环境下的测试。

影响PEG修饰介孔二氧化硅药物释放的关键因素

1 PEG分子量对药物释放的影响

PEG分子量是决定聚合物链长及表面覆盖特征的重要因素之一。

在接枝密度及其他条件相近的情况下，较低分子量的PEG通常具有相对较短的链结构，对孔口的空间遮挡作用可能较弱，因此药物分子更容易通过孔道进入外部介质。

随着PEG分子量增加，聚合物链的空间延伸范围可能增大，从而改变孔口附近的扩散环境，对药物释放产生更明显的调节作用。

但PEG分子量并非越大越好。过长的PEG链可能影响药物进入孔道的效率，也可能降低某些细胞对纳米颗粒的摄取能力。

在实际材料设计中，可选择不同分子量的PEG进行对比研究，例如PEG1000、PEG2000、PEG5000等，结合载药量、粒径分布、释放曲线及细胞实验结果筛选合适的修饰条件。

2 PEG接枝密度对药物释放的影响

PEG接枝密度是指单位颗粒表面积上连接的PEG分子数量。

当接枝密度较低时，PEG分子链之间的距离相对较大，聚合物层可能呈现较为分散的构象，部分孔口仍保持较高的可及性。

随着接枝密度提高，PEG分子链之间的相互作用增强，可能形成更加连续的表面覆盖层，从而改变药物的扩散阻力。

当接枝密度过高时，则可能出现孔口遮挡、有效孔容下降以及载药效率降低等问题。

因此，PEG接枝密度需要在药物装载能力、释放速率和分散稳定性之间取得平衡。

3 PEG修饰方式对药物释放的影响

PEG修饰方式主要包括物理吸附和化学共价连接。

物理吸附法操作相对简便，但PEG分子与载体之间的结合可能受到溶液环境影响，存在一定的脱附风险。

共价连接法通常通过硅烷偶联、氨基反应或其他化学连接方式，将PEG固定在介孔二氧化硅表面。

例如，可先通过氨基硅烷偶联剂在二氧化硅表面引入氨基，再利用带有适宜活性端基的PEG进行偶联。

与单纯物理吸附相比，共价连接通常有利于提高PEG修饰层的稳定性，但其反应条件和修饰程度仍需要严格控制。

此外，先载药后修饰与先修饰后载药也可能产生不同结果。前者有利于减少PEG对初始孔道进入过程的干扰，后者则可能改变药物与孔壁之间的吸附行为。

4 释放介质pH对药物释放的影响

pH是影响药物分子电离状态、载体表面电荷及药物溶解行为的重要因素。

在不同pH条件下，部分药物的溶解度和电荷状态会发生变化，从而影响其与介孔二氧化硅孔壁之间的相互作用。

对于普通PEG修饰介孔二氧化硅而言，PEG本身并不必然赋予载体明显的pH响应性。

如果希望实现酸性环境下的加速释放，可进一步引入酸敏感化学键、pH响应型聚合物或可控孔口封闭结构，构建复合型智能释放体系。

因此，在研究PEG修饰对药物释放的影响时，应明确区分PEG本身的界面调节作用与其他pH响应功能基团所产生的刺激响应效应。

PEG修饰介孔二氧化硅的药物释放实验设计

为了准确评价PEG修饰对药物释放行为的影响，可以通过对照实验研究未修饰介孔二氧化硅与不同PEG修饰材料之间的差异。

1 实验材料设计

以介孔二氧化硅为基础载体，采用不同分子量或接枝密度的PEG进行表面功能化，制备系列PEG修饰纳米颗粒。

可设置以下实验分组：

上述分组属于建议性实验设计，不代表西安瑞禧生物已经完成相关实验。

2 材料表征分析

为了确定PEG是否成功修饰在介孔二氧化硅表面，可采用多种表征技术进行综合分析。

傅里叶变换红外光谱（FTIR）可用于分析材料表面官能团的变化；热重分析（TGA）能够辅助估算有机组分含量；透射电子显微镜（TEM）可观察颗粒形貌和孔道结构；动态光散射（DLS）能够分析颗粒在分散介质中的水合粒径及分散状态。

此外，氮气吸附–脱附测试可用于评价材料的比表面积、孔容及孔径分布变化。

通过多种表征结果相互印证，可以更加全面地判断PEG修饰程度及其对孔道结构的影响。

3 药物负载与释放实验

在药物负载实验中，可以根据研究目的选择阿霉素、多柔比星或其他适宜的模型药物，利用吸附法等方式将药物引入介孔二氧化硅孔道内部。

通过测定负载前后溶液中的药物含量，可以计算药物负载量及包封效率。

在药物释放实验中，将载药颗粒分散于选定释放介质中，在设定温度和搅拌条件下进行释放测试。

可根据药物性质选择pH 7.4缓冲液或其他适宜介质，并设置不同时间点取样，采用紫外–可见分光光度法或高效液相色谱法测定药物浓度。

药物累积释放率可表示为：

其中，\(R_t\) 为累积释放率，\(M_t\) 为截至时间 \(t\) 的累计释放药物质量，\(M_{\mathrm{loaded}}\) 为载体初始实际负载药物质量。

如果实验过程中存在取样和补液操作，还需要对已取出的药物质量进行累计校正。

4 释放行为比较分析

通过绘制不同材料的累积药物释放率与时间关系曲线，可以比较PEG修饰前后的释放差异。

重点分析以下指标：

• 初始阶段的药物释放比例；

• 达到特定累积释放比例所需的时间；

• 不同时间段内的平均释放速率；

• 释放终点的累积释放率；

• 不同动力学模型的拟合参数。

研究中应设置足够的独立重复实验，并报告误差范围及适宜的统计检验结果。

需要特别注意的是，较低的累积释放率既可能来自有效缓释，也可能由药物不可逆吸附、孔口堵塞或溶出不足造成，因此不能仅凭释放曲线较低就认定PEG修饰提高了药物递送性能。

PEG修饰介孔二氧化硅在药物递送领域的应用前景

1 抗肿瘤药物递送

部分抗肿瘤药物存在水溶性不足、全身毒性较大及组织分布缺乏选择性等问题。

PEG修饰介孔二氧化硅可以作为抗肿瘤药物递送的候选载体，通过孔道装载药物，并利用表面聚合物层调节药物释放行为。

例如，2019年发表的一项研究采用PEG修饰的空心介孔二氧化硅负载阿霉素，报告了相较未修饰材料更高的载药效率以及较为平缓的释放行为，说明PEG修饰在特定体系中具有改善药物释放性能的潜力。

不过，体外释放性能的改善并不直接代表肿瘤靶向性或体内治疗效果得到提高，还需要进一步开展细胞、动物药代动力学和安全性研究。

2 难溶性药物递送

对于部分难溶性药物，介孔二氧化硅的孔道限域效应有助于改变药物结晶状态，提高其表观溶出性能。

PEG修饰能够进一步调节颗粒与水相环境之间的相互作用，有望改善分散性及释放过程的可重复性。

但是，PEG层也可能对药物扩散形成阻碍，因此在难溶性药物递送体系中，需要综合优化药物溶出速度和持续释放性能，而不是单纯追求释放速度降低。

3 智能响应型药物释放系统

随着纳米医学的发展，单一PEG修饰逐渐与多功能表面设计相结合。

例如，将PEG与酸敏感连接基团、氧化还原响应结构或靶向配体结合，可以构建具有复合功能的介孔二氧化硅药物载体。

在这类体系中，PEG主要承担界面调节、空间屏障和稳定性改善等作用，而刺激响应结构则负责调控特定条件下的药物释放。

通过合理设计不同功能模块之间的协同关系，有望进一步提高纳米药物递送系统的可控性。

七、PEG修饰介孔二氧化硅面临的挑战

尽管PEG修饰在介孔二氧化硅药物递送研究中具有应用潜力，但仍存在一些需要进一步解决的问题。

首先，PEG修饰程度难以仅通过投料比例准确判断。实际接枝量受到表面活性位点、偶联效率及反应条件等因素影响，因此需要建立可靠的定量表征方法。

其次，PEG修饰可能改变载体的孔容、药物负载能力及药物释放行为，不同指标之间可能存在相互制约关系。

再次，PEG修饰并不能完全消除纳米颗粒的免疫识别和体内清除问题。部分研究还关注重复给药时可能出现的抗PEG抗体及加速血液清除现象。

此外，介孔二氧化硅在生理环境中的降解速度及其降解产物清除行为同样值得关注。相关综述指出，PEG链长及表面覆盖程度可能影响二氧化硅材料的溶解与降解过程。

未来研究需要进一步加强材料结构、释放动力学、生物分布、长期安全性以及批次稳定性之间的关联分析，为实际应用提供更充分的实验依据。

八、总结与展望

介孔二氧化硅作为一种具有高比表面积、可调孔道结构和丰富表面活性位点的多孔材料，在药物负载与控制释放领域具有较高的研究价值。

PEG表面修饰是改善介孔二氧化硅界面性能的重要方法之一。通过调节PEG分子量、接枝密度及修饰方式，可以在一定程度上改变纳米颗粒的分散稳定性、药物吸附行为、孔口扩散阻力及释放动力学特征。

在部分药物递送体系中，PEG修饰有助于降低初始突释、延长释放时间并改善释放行为的稳定性。但其具体效果与药物理化性质、孔道结构及实验环境密切相关，不能简单认为所有PEG修饰体系均具有更好的缓释性能。

未来，PEG功能化介孔二氧化硅可进一步与靶向识别、刺激响应和多功能纳米材料设计相结合，为抗肿瘤药物递送、难溶性药物制剂及新型智能控释系统提供更多研究方向。

对于西安瑞禧生物相关介孔二氧化硅PEG修饰材料的应用研究，建议重点关注PEG修饰结构的准确表征、不同修饰参数下的药物释放规律以及材料在复杂生物环境中的稳定性评价，从而为具体载药体系的优化提供科学依据。

参考文献

1. Vallet-Regí M, et al. Engineering mesoporous silica nanoparticles for drug delivery: where are we after two decades? Chemical Society Reviews, 2022, 51: 5365–5451. 

2. Nguyen T N T, et al. Surface PEGylation of hollow mesoporous silica nanoparticles via aminated intermediate. Progress in Natural Science: Materials International, 2019, 29(6): 612–616. 

3. Natarajan S K, Selvaraj S. Mesoporous silica nanoparticles: importance of surface modifications and its role in drug delivery. RSC Advances, 2014, 4: 14328–14334.