沸石咪唑酯骨架材料-8（Zeolitic Imidazolate Framework-8，ZIF-8）是一种典型的金属有机框架材料（Metal–Organic Frameworks，MOFs），主要由锌离子（Zn²⁺）与2-甲基咪唑有机配体通过配位作用组装形成。由于其具有较高的孔隙率、可调节的颗粒尺寸、丰富的表面功能化位点以及对酸性环境具有一定响应能力等特点，ZIF-8在药物递送、抗肿瘤治疗、生物成像及智能纳米载体等领域受到广关注。

一、ZIF-8材料的结构特点

随着纳米医学及生物材料技术的发展，如何提高药物递送的可控性、降低非靶组织暴露以及改善药物的局部释放行为，已成为药物载体研究的重要方向。

传统药物递送系统通常通过扩散、溶解或载体降解实现药物释放，但部分体系难以根据局部微环境变化主动调节释放速率。因此，能够响应pH、温度、氧化还原状态或特定生物分子的智能材料受到越来越多的关注。

ZIF-8是ZIF系列材料中的典型代表，其骨架由Zn²⁺与2-甲基咪唑配体构成，通常具有类似方钠石（SOD）的拓扑结构。

1.1 ZIF-8的基本结构组成

ZIF-8中的锌离子通常与四个咪唑酯配体中的氮原子形成近似四面体配位结构，相邻金属节点通过有机配体连接，构建出三维多孔晶体网络。

ZIF-8具有以下主要结构特征：

1. 规则的晶体孔道。 典型ZIF-8具有约1.1～1.2 nm的孔腔和约0.34 nm的名义孔窗，实际分子传输还受到框架柔性及孔窗动态变化影响。

2. 较高的比表面积。 适当合成条件下，ZIF-8通常具有较大的比表面积，为小分子吸附和功能组分引入提供空间。

3. 可调节的颗粒尺寸。 通过改变前驱体浓度、反应溶剂、配体比例及合成条件，可以调控ZIF-8的粒径和形貌。

4. 可进行表面功能化。 ZIF-8可以进一步与PEG、透明质酸、蛋白质或其他功能材料结合，构建复合型纳米药物载体。

5. 具有环境依赖性稳定性。 ZIF-8在某些中性介质中可以保持较好的晶体结构，但在酸性条件及含有竞争性配位物质的介质中可能发生明显变化。

值得注意的是，ZIF-8虽然具有内部孔腔，但较大的药物分子未必能够直接穿过其狭窄的晶体孔窗。因此，对于阿霉素等药物，常采用原位包封、共沉淀或缺陷辅助负载等方式构建载药体系。

1.2 ZIF-8作为药物载体的研究优势

ZIF-8在药物递送研究中的重要优势之一，是能够将材料结构稳定性与环境刺激响应相结合。

在设计合理的条件下，载药ZIF-8可在特定介质中保持相对稳定，而在酸性环境中通过框架变化促进药物释放。

这一特性对于肿瘤治疗研究具有一定意义。部分实体瘤的细胞外微环境呈弱酸性，而细胞内内体和溶酶体通常具有更低的pH值。

因此，ZIF-8被广研究用于构建酸响应型药物递送系统，以期实现药物在特定细胞内区室中的释放。

但需要强调，ZIF-8在生理条件下的稳定性并非绝对，其在磷酸盐、蛋白质及复杂生物介质中的行为可能与简单缓冲液存在显著差异。

二、ZIF-8在酸性环境中的结构变化机制

ZIF-8的酸响应特性主要与其金属–有机配体配位结构有关。当环境pH降低时，配体的质子化状态和金属–配体相互作用可能发生变化，从而影响整个框架的稳定性。

2.1 酸性环境引起有机配体质子化

ZIF-8骨架的形成依赖于Zn²⁺与2-甲基咪唑酯配体之间的配位作用。

在酸性环境中，溶液中较高的质子活度能够促进配体质子化，并改变金属–配体配位平衡。

其简化过程可以表示为：

其中，mIm表示去质子化的2-甲基咪唑配体，HmIm表示其质子化形式。

上述反应属于用于说明酸促进骨架解离的理想化表达式，实际降解过程中还可能涉及配位交换、表面溶解及其他化学平衡。

随着配体质子化程度增加，Zn–N配位连接可能逐渐被削弱，导致框架中部分连接位点发生断裂。

这种变化是ZIF-8在酸性条件下出现结构不稳定和药物释放加快的重要原因之一。

2.2 Zn–N配位键变化与框架完整性下降

ZIF-8的三维网络结构依赖大量Zn–N配位连接共同维持。

当酸性介质持续作用于材料表面时，部分配位键可能发生解离，导致局部结构缺陷增加。

随着反应继续进行，框架可能出现以下变化：

• 晶体表面逐渐发生溶蚀；

• 局部配位结构受到破坏；

• 有序孔道结构出现变化；

• 颗粒形貌和表面粗糙度发生改变；

• 部分锌组分和有机配体进入周围介质。

这些过程可能使原本被包封或吸附在ZIF-8内部的药物逐渐暴露于释放介质中，从而促进药物向外部环境迁移。

不过，结构变化程度与材料的合成方式、颗粒尺寸、介质组成及酸暴露时间密切相关，并非所有ZIF-8颗粒都会以完全相同的方式降解。

2.3 酸性条件下晶体结构的变化

粉末X射线衍射（PXRD）是评价ZIF-8晶体结构变化的重要手段。

对于具有典型SOD结构的ZIF-8，其衍射图谱通常具有一系列特征峰。

当材料受到酸性介质作用后，如果晶体结构逐渐受到破坏，可能观察到特征衍射峰强度下降、峰形变化或部分特征峰消失。

需要注意的是，衍射峰强度下降并不能单独证明材料完全降解，还可能受到样品含量、晶粒尺寸、取向以及非晶组分变化等因素影响。

因此，研究中通常需要结合扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）及溶液中锌含量测定等方法进行综合判断。

2.4 颗粒形貌与孔道结构的变化

ZIF-8常表现为具有较规则多面体形貌的晶体颗粒，其具体形貌受到合成条件影响。

在酸性介质中，颗粒表面可能发生溶蚀，原有棱角逐渐变得不规则，甚至出现颗粒破碎或框架解体。

同时，材料的比表面积、孔容及孔径分布也可能随结构变化而改变。

需要特别指出，ZIF-8的酸性降解并不一定表现为孔径持续增大。对于部分体系，骨架溶解、结构坍塌及降解产物再沉积可能同时发生，因此孔结构变化应通过实际表征确认。

 

三、ZIF-8在不同pH条件下的药物释放行为

ZIF-8的药物释放行为与环境酸碱度密切相关。在不同pH条件下，材料的框架完整性、药物与载体之间的相互作用以及药物本身的溶解度均可能发生变化。

3.1 中性环境下的药物释放特征

在接近生理pH的条件下，部分ZIF-8载药体系能够在一定时间内维持相对完整的框架结构，使药物释放受到限制。

对于采用原位包封方式制备的载药ZIF-8，药物可能被包埋于晶体内部，或通过配位、氢键和其他相互作用与框架结合。

在框架尚未明显降解的情况下，药物释放主要受到表面吸附药物解吸、结构缺陷处的扩散以及载体与药物相互作用的影响。

然而，中性pH并不等于ZIF-8完全稳定。2026年发表于 ACS Omega 的研究指出，ZIF-8在水相和缓冲介质中的稳定性具有明显的介质依赖性，磷酸盐等组分可能促进框架解离，即使溶液pH接近中性也可能发生降解。

因此，在评价ZIF-8的中性环境稳定性时，应同时关注介质组成、实际pH变化以及锌离子和配体的释放情况。

3.2 弱酸性环境下的药物释放行为

部分肿瘤组织的细胞外环境呈弱酸性，因此pH 6.5左右的实验条件常用于研究ZIF-8载体的酸响应行为。

在弱酸性介质中，ZIF-8可能逐渐发生配位键解离及表面溶蚀，使内部药物的释放速度增加。

这一过程通常受到多个因素共同控制，包括：

• 酸性介质对ZIF-8骨架的作用程度；

• 药物与金属节点或有机配体之间的结合强度；

• 颗粒尺寸及表面缺陷数量；

• 载体表面是否存在聚合物保护层。

对于部分ZIF-8载药体系，弱酸性环境能够促进药物释放，但其响应程度需要通过实验验证。

3.3 较强酸性环境下的药物释放行为

细胞内内体和溶酶体的酸性环境为ZIF-8药物释放提供了另一种潜在触发条件。

在pH 5.0～5.5等较低pH条件下，ZIF-8骨架可能更快发生解离，促进药物从载体内部释放。

公开研究已报道多种ZIF-8载药体系具有酸促进释放特征。例如，2020年发表的综述介绍了一项5-氟尿嘧啶负载ZIF-8研究，其中载体在pH 5.0醋酸盐缓冲液中的释放速度明显高于所测试的中性介质，12小时内累积释放比例超过85%。该结果属于特定文献体系，并非所有ZIF-8材料的通用性能指标。

3.4 不同pH环境下的结构与释放特征比较

上述内容反映的是常见研究趋势，而非统一实验结果。尤其在不同pH条件下采用不同缓冲盐时，不能将观察到的释放差异全部归因于pH。

四、影响ZIF-8酸响应药物释放的主要因素

4.1 颗粒尺寸的影响

ZIF-8颗粒尺寸能够影响其比表面积、表面缺陷及与释放介质的接触程度。

一般而言，在其他条件相近时，较小颗粒可能具有更高的单位质量外表面积，使酸性介质更容易作用于颗粒表面，从而促进框架降解。

同时，颗粒尺寸还可能影响细胞摄取、药物负载效率及胶体稳定性。

因此，在设计ZIF-8药物递送体系时，应综合考虑颗粒尺寸与释放行为之间的关系，而不能单纯追求更小的粒径。

4.2 药物负载方式的影响

ZIF-8药物负载方式主要包括吸附负载、原位包封和复合结构负载等。

吸附负载法主要利用药物与载体表面或可进入孔道之间的相互作用实现负载。这种方式操作相对简单，但部分药物可能吸附于颗粒外表面，增加初始突释的可能性。

原位包封法通常在ZIF-8晶体形成过程中引入药物，使药物被包埋于生长中的框架结构内部。这种方式能够在一定程度上克服ZIF-8孔窗较小对大分子进入的限制。

复合结构负载法则通过将ZIF-8与其他纳米材料、聚合物或药物载体结合，构建具有多级结构的药物递送体系。

不同负载方式会改变药物在载体内部的空间分布及结合状态，进而影响酸性环境下的释放速率。

4.3 表面修饰的影响

ZIF-8表面修饰是调节其药物释放性能的重要手段。

例如，PEG修饰可改善部分体系的水分散稳定性，并改变颗粒与生物分子的界面相互作用。

透明质酸修饰可用于构建具有特定受体识别潜力的纳米载体，但其靶向效果需要通过受体表达、细胞摄取和竞争抑制等实验确认。

此外，聚多巴胺、脂质层及其他聚合物包覆结构也可用于调节ZIF-8与外部介质的接触过程。

表面修饰层既可能降低药物在非目标环境中的过早释放，也可能改变酸性条件下的框架降解速率，因此需要根据具体应用目的进行优化。

五、ZIF-8酸响应药物释放的实验设计与表征方法

为了系统研究ZIF-8在酸性环境中的结构变化与药物释放行为，可以从材料制备、结构表征、稳定性测试和释放动力学分析等方面开展实验。

5.1 实验分组设计

可选择未载药ZIF-8和模型药物负载ZIF-8作为研究对象，在不同pH条件下进行对照实验。

建议设置如下分组：

为排除缓冲盐的干扰，建议增加不同缓冲体系的平行对照，并监测实验过程中实际pH的变化。

5.2 ZIF-8结构变化表征

X射线衍射分析（XRD）

通过比较不同pH处理前后ZIF-8的衍射图谱，可以分析其晶体结构是否发生变化。

扫描电子显微镜（SEM）与透射电子显微镜（TEM）

用于观察颗粒形貌、表面溶蚀、晶体破碎及结构变化情况。

傅里叶变换红外光谱（FTIR）

通过分析材料中有机配体相关特征吸收峰的变化，辅助判断框架结构及配位环境的改变。

电感耦合等离子体光谱（ICP-OES或ICP-MS）

用于测定释放介质中的锌元素含量，辅助评价ZIF-8骨架降解程度。

需要注意，溶液中测得的游离锌浓度可能受到沉淀、配位及样品前处理方式影响。因此，必要时应区分溶解态锌与总锌含量。

5.3 药物释放实验

以阿霉素负载ZIF-8为例，可将等量载药颗粒分别分散于不同pH的释放介质中，在37℃条件下进行体外释放测试。

在预设时间点取样，通过紫外–可见分光光度法或高效液相色谱法测定药物含量。

药物累积释放率可采用以下公式计算：

其中：

• \(R_t\)：时间 \(t\) 时的累积释放率；

• \(M_t\)：截至时间 \(t\) 的累积释放药物质量；

• \(M_0\)：载体初始实际负载的药物质量。

如果采用取样补液法，需要对前期取出的药物质量进行校正，避免低估累积释放量。

5.4 药物释放动力学分析

ZIF-8载药体系的释放过程可能同时涉及药物扩散、药物解吸及框架降解。

可以采用零级动力学、一级动力学、Higuchi模型及Korsmeyer–Peppas模型进行拟合分析。

六、ZIF-8酸响应药物递送系统的应用前景

6.1 肿瘤微环境响应型药物递送

ZIF-8酸响应特性使其成为肿瘤药物递送领域的重要候选材料。

通过将抗肿瘤药物包封于ZIF-8内部，可以尝试利用肿瘤相关酸性环境促进药物释放。

如果进一步结合表面功能化设计，还可以改善颗粒分散性并调节细胞摄取行为。

2025年发表于 Nanoscale Advances 的综述总结了ZIF-8在抗肿瘤治疗、药物递送及生物医学复合材料中的研究进展，同时指出锌离子释放、潜在细胞毒性和生物相容性仍是需要重点解决的问题。

6.2 细胞内药物释放

部分纳米颗粒进入细胞后，会经历内吞途径并进入酸性内体或溶酶体。

如果ZIF-8能够在相关酸性区室中发生降解，就可能促进包封药物的释放。

不过，药物从载体中释放并不等同于药物成功进入细胞质或细胞核。

对于需要在特定细胞器中发挥作用的药物，还需要进一步研究其细胞内运输、内体逃逸及终亚细胞分布。

6.3 多功能复合型药物递送系统

随着材料功能化技术的发展，ZIF-8可与其他功能组分结合，形成具有多种响应特性的复合载体。

例如，ZIF-8与光热材料结合，可探索酸响应和光热作用协同的药物释放策略；与具有氧化还原响应性的聚合物结合，则可以构建双重刺激响应体系。

这类设计有望提高药物释放的可调控性，但其实际效果仍需要通过实验评价，特别是不同功能模块之间是否存在相互干扰。

七、ZIF-8药物递送研究面临的挑战

尽管ZIF-8在智能药物递送领域具有较大的研究潜力，但其实际应用仍面临一些关键问题。

首先，ZIF-8的稳定性受到溶液环境显著影响。磷酸盐、缓冲能力、蛋白质及其他配位组分都可能改变框架降解行为，导致简单缓冲液中的实验结果难以直接预测体内表现。

其次，ZIF-8降解过程中可能释放Zn²⁺及有机配体。其局部浓度、暴露时间和清除过程均可能影响生物安全性。

再次，材料粒径、药物包封效率及表面修饰程度的批次一致性，也是影响后续应用的重要因素。

此外，载药ZIF-8的体内分布、长期代谢和重复给药安全性仍需进一步研究。

因此，未来应加强对ZIF-8结构稳定性、药物释放动力学及生物安全性之间关系的系统评价，为相关材料的应用转化提供可靠依据。

八、总结与展望

ZIF-8作为一种具有规则多孔结构和环境响应特性的金属有机框架材料，在药物递送领域展现出良好的研究潜力。

其酸响应行为主要与有机配体质子化、Zn–N配位结构变化及框架降解有关。在适当条件下，酸性环境能够促进ZIF-8结构解体，使包封药物更容易进入周围介质，从而形成环境依赖性的药物释放行为。

ZIF-8的释放性能受到pH、缓冲介质、颗粒尺寸、药物性质、负载方式及表面修饰等多种因素共同影响。因此，在实际材料研究中，需要将结构表征、降解行为与药物释放测试相结合，才能更加准确地揭示其释放机制。

未来，随着ZIF-8表面功能化、复合材料构建和智能响应技术的发展，该类材料有望在抗肿瘤药物递送、细胞内药物释放及多功能纳米治疗系统中发挥更大作用。

对于瑞禧生物相关ZIF-8材料的研究与应用，可重点围绕酸性环境下的结构变化、载药体系的释放动力学、表面功能化以及材料生物相容性开展系统研究，为功能化ZIF-8纳米载体的优化设计提供技术参考。

参考文献

1. Feng S, Zhang X, Shi D, Wang Z. Zeolitic imidazolate framework-8 (ZIF-8) for drug delivery: a critical review. Frontiers of Chemical Science and Engineering, 2021, 15: 221–237. 

2. Synthesis and modification of ZIF-8 and its application in drug delivery and tumor therapy. RSC Advances, 2020. 

3. Synthesis methods, structure, and recent trends of ZIF-8-based materials in the biomedical field. Nanoscale Advances, 2025. 

4. Mechanism of Hydrolytic Instability of ZIF-8 in Aqueous and Buffered Media: Implications on Drug Delivery Applications. ACS Omega, 2026.