介孔二氧化硅纳米材料（Mesoporous Silica Nanoparticles，MSNs）因具有较大的比表面积、规则的孔道结构、可调节的孔径以及良好的表面修饰能力，在药物递送领域受到了广关注。其内部有序排列的介孔结构能够容纳多种药物分子，并通过孔道限域作用、表面吸附作用以及分子间相互作用影响药物的负载与释放行为。然而，未经修饰的介孔二氧化硅在复杂生理环境中可能存在药物提前泄漏、颗粒分散性不足、血液循环稳定性有限以及非特异性蛋白吸附等问题，从而限制了其实际应用。

聚乙二醇（Polyethylene Glycol，PEG）是一种常用于纳米药物递送系统表面修饰的亲水性聚合物。通过将PEG接枝或包覆于介孔二氧化硅表面，可以形成具有一定空间位阻和水化作用的聚合物层，改善材料的胶体稳定性，并在一定程度上降低药物在非目标环境中的提前释放。因此，PEG修饰被认为是优化介孔二氧化硅药物递送性能的重要策略之一。

但需要注意的是，PEG修饰并非单纯带来性能提升。随着PEG分子量、接枝密度及修饰方式的改变，聚合物链可能覆盖孔口、延伸至孔道入口，甚至在特定条件下形成较为致密的界面层，从而增加药物分子从孔道内部向外部介质扩散的阻力。这种现象可能表现为药物释放速率降低、初始释放阶段延迟、药物残留量增加，严重时还可能导致有效载荷难以充分释放。

因此，PEG修饰介孔二氧化硅面临的核心问题并不是简单地消除孔道堵塞，而是如何在改善材料稳定性、降低非特异性泄漏与维持药物释放效率之间实现平衡。

PEG修饰引发孔道堵塞的主要机制

 

1. 孔口覆盖与空间位阻效应

PEG链通过硅烷偶联剂或其他连接基团固定于介孔二氧化硅表面后，可能在材料外表面形成聚合物层。当PEG链的构象尺寸与孔道入口尺度相近，或接枝位点集中在孔口附近时，聚合物链会对药物分子的扩散路径产生遮挡。即使孔道内部仍然保持开放，孔口处的局部阻力也可能显著增加。

 

 

 

 

 

 

2. PEG链缠绕与水化层形成

PEG具有较强的亲水性，在水溶液中能够形成水化层。当表面PEG接枝密度较高时，相邻聚合物链之间可能发生空间重叠，形成较为致密的聚合物刷层。该结构能够阻碍部分分子接近孔口，并延长药物从孔道内部扩散至外部溶液的路径。需要强调的是，水化层并不必然构成完全封闭的屏障，其实际阻碍程度取决于PEG链的构象、覆盖密度以及药物分子的尺寸和性质。

 

 

 

3. 修饰反应造成的局部孔道收窄

PEG修饰通常涉及表面硅醇基的反应或偶联分子的引入。如果修饰条件不合适，过量反应试剂、聚合物链或交联结构可能在孔道入口附近积聚，降低有效通道截面积。此外，若采用的连接方式使PEG进入部分孔道，药物的传质阻力还可能进一步增加。因此，修饰前后的孔结构表征对于判断堵塞程度十分重要。

影响PEG修饰介孔二氧化硅药物释放的关键因素

PEG修饰后的药物释放行为通常由材料结构、聚合物性质、药物本身的理化性质以及外部释放环境共同决定。不同因素之间还可能存在耦合作用，因此需要避免仅根据单一实验结果判断PEG是否造成了孔道堵塞。

1 PEG分子量与链长

PEG分子量直接影响聚合物链的长度、构象和水化行为。在其他条件相近时，较长的PEG链可能形成更厚的界面层，并增加药物通过孔口区域时的扩散阻力。但这种影响并不一定随分子量增加而单调变化，因为PEG链的柔性、表面构象以及接枝密度同样会改变其空间分布。

对于孔径较小的介孔二氧化硅，过长的PEG链可能造成更明显的孔口遮挡；而对于孔径较大的载体，适当的PEG修饰则可能在维持通道可达性的同时改善分散稳定性。因此，PEG分子量的选择应与介孔材料的孔径分布、药物分子尺寸及预期释放周期相匹配。

2 PEG接枝密度与表面覆盖程度

相较于PEG分子量，接枝密度对孔道开放程度的影响同样值得重视。当表面PEG含量较低时，聚合物链之间存在较大的间隔，药物分子通常仍能够通过未被覆盖的孔口扩散。当接枝密度逐渐增加时，PEG链之间的空间重叠可能形成更致密的聚合物层，使药物扩散路径更加曲折，并降低有效传质速率。

不过，PEG覆盖率较高并不必然意味着药物完全无法释放。若聚合物层具有足够的水和药物渗透性，即使孔口被PEG覆盖，药物仍可能通过聚合物层扩散至外部介质。因此，研究中应将“几何孔口遮挡”与“聚合物层传质阻力”作为两个相关但不同的问题加以区分。

3 介孔结构与药物分子性质

介孔二氧化硅的孔径、孔容、比表面积和孔道连通性会直接影响药物的负载位置及释放过程。较大的孔径通常有利于较大分子的进入和扩散，但也可能增加药物提前泄漏的风险；较小的孔径有助于形成更强的限域作用，却可能使药物释放更加缓慢。

与此同时，药物的分子量、亲水性、溶解度和电荷状态也会影响其释放行为。例如，药物与二氧化硅表面硅醇基之间可能存在氢键或静电相互作用。当这种相互作用较强时，即使孔道保持开放，药物也可能因解吸附过程缓慢而表现出较低的释放速率。

因此，药物释放缓慢可能来自孔道堵塞、孔内扩散受限、药物溶解不足或药物与载体之间的强相互作用，而这些机制需要通过对照实验加以区分。

4 PEG修饰方式与反应条件

PEG可以通过共价接枝、表面包覆或与其他功能材料复合等方式引入介孔二氧化硅体系。不同修饰方法形成的聚合物分布、连接稳定性和孔口覆盖程度存在差异。

以上关系是一般性的机制分析，实际变化方向仍需通过具体材料体系的实验验证。

如何判断PEG修饰是否造成孔道堵塞？

PEG修饰后若出现药物释放减慢，不能仅凭释放曲线得出孔道堵塞的结论。较为可靠的方法是将孔结构表征、表面化学分析与药物释放实验结合起来，建立相互印证的证据链。

1 孔结构表征

氮气吸附–脱附分析是研究介孔材料孔结构的重要手段。通过比较PEG修饰前后的比表面积、孔容及孔径分布，可以初步判断表面修饰是否影响孔道可达性。

如果修饰后比表面积和孔容明显下降，说明可被氮气探测的孔隙空间可能减少。但这并不能直接证明PEG已经进入孔道，因为外表面聚合物覆盖、样品质量归一化方式及孔口遮挡均可能影响测量结果。

因此，应同时结合TEM、FTIR、XPS和TGA等手段进行分析。尤其需要注意，TEM主要用于观察形貌与局部结构，通常不能单独证明PEG是否堵塞了全部孔道。

2 药物释放曲线分析

药物释放实验能够直接反映PEG修饰对载药体系传质行为的影响。实验中应统一药物初始负载量、释放介质体积、温度、搅拌条件及取样方法，并确保药物在释放介质中具有适当的溶解度。

释放结果可以从以下三个维度分析：

• 初始突释程度： 反映载体表面或孔口附近药物的快速释放情况。

• 中后期释放速率： 用于分析孔内扩散、药物解吸附及PEG层传质阻力的综合影响。

• 终累积释放量： 用于判断实验时间内的药物释放是否充分，是否存在明显的药物残留。

若PEG修饰后初始突释明显降低，而后期释放仍然持续，说明PEG可能发挥了抑制早期泄漏的作用。若整个释放过程均显著减慢，则需要进一步考察聚合物层阻力、孔道可达性和药物与载体之间的相互作用。

此外，实验结束后对载体中的残留药物进行定量分析，有助于区分“释放速度较慢”与“药物难以充分释放”这两种不同情况。

3 释放动力学模型

为了进一步解释药物释放过程，可以使用常见动力学模型对实验数据进行拟合。

模型拟合的目的并不是单纯追求较高的决定系数，而是结合材料结构和实验现象判断潜在机制。即使某种模型拟合效果较好，也不能仅凭拟合结果证明PEG引起了孔道堵塞。有关介孔二氧化硅载药方法与释放动力学模型的系统讨论，可参考相关综述。

解决孔道堵塞与释放不足的优化策略

针对PEG修饰引起的释放问题，优化方向应由单纯增加PEG含量转向精细调节聚合物结构、孔口开放程度以及刺激响应能力。

 

策略一：控制PEG分子量与接枝密度

在保证颗粒分散稳定性的基础上，逐步调整PEG分子量和接枝密度，寻找能够兼顾抗非特异性吸附与药物释放效率的参数范围。通过设置多个修饰梯度，可明确PEG覆盖程度与释放行为之间的关系。

 

 

 

 

策略二：优化孔径及孔道结构

根据药物分子尺寸和溶解性质选择适宜的介孔材料，并在材料合成阶段调节孔径、孔容与孔道连通性。通过增加有效传质空间，可以在一定程度上降低药物释放阻力，但也需要防止孔道过大导致药物提前泄漏。

 

 

 

 

策略三：构建刺激响应型PEG修饰体系

可将PEG与酸敏感、还原敏感或酶响应型连接结构结合，使载体在正常环境中维持相对稳定的屏障，而在特定条件下改变屏障结构或断开连接。例如，采用可被细胞内还原环境切断的二硫键连接PEG，有望在减少提前泄漏的同时促进目标环境中的药物释放。

 

 

 

 

 

策略四：采用可开关的孔口门控结构

将PEG主要用于改善颗粒表面的水化与分散稳定性，再通过独立的门控分子调节孔口开放状态，可以减少PEG承担过多功能所带来的设计冲突。此类系统能够将表面稳定性与药物释放控制相对分离，但其合成复杂度、结构稳定性及生物安全性需要进一步评估。

进一步研究：建立PEG修饰程度与释放性能的定量关系

为了提高研究结论的可靠性，后续实验可以围绕PEG分子量、接枝密度和介孔孔径三个变量开展系统研究，而不是仅比较修饰前后的两个样品。

建议首先制备未修饰介孔二氧化硅、低密度PEG修饰样品、中等密度PEG修饰样品和高密度PEG修饰样品。在尽可能统一颗粒尺寸、药物负载量及测试条件的前提下，测定其表面PEG含量、比表面积、孔容、孔径分布和累积释放曲线。

在数据分析阶段，可将PEG接枝密度与累积释放量、初始释放速率及孔容变化进行关联分析，从而识别是否存在一个适宜的修饰范围。若随着PEG含量增加，颗粒稳定性先改善并逐渐趋于平缓，而药物释放速率持续下降，则可能存在一个兼顾两类性能的中间参数区间。

需要指出的是，该趋势属于待验证的研究假设，并非所有药物与介孔二氧化硅体系都会呈现相同变化。因此，应通过重复实验、统计分析以及适当的对照组验证结论。

结论与展望

PEG修饰能够改善介孔二氧化硅纳米载体的亲水性、胶体稳定性及表面界面性质，但其对药物释放的影响具有双重性。一方面，PEG形成的水化层与空间位阻能够降低药物提前泄漏，并改善载体在复杂环境中的稳定性；另一方面，过高的接枝密度、过长的聚合物链以及不合理的孔口分布可能增加药物扩散阻力，造成释放延迟或终释放不充分。

对于PEG修饰后出现的药物释放问题，应从孔口遮挡、聚合物层传质阻力、孔内扩散、药物解吸附和药物溶解等多个层面开展分析。只有将材料结构表征、表面化学分析与释放动力学研究相结合，才能更加准确地识别真正的限速因素。

未来，PEG修饰介孔二氧化硅的研究重点应从单纯追求更高的表面覆盖率，转向更加精确的界面结构调控。一方面，通过优化PEG分子量、接枝密度及介孔结构，实现稳定性与释放效率的平衡；另一方面，通过引入可响应的连接结构或孔口门控体系，使药物能够在需要的环境中及时释放。

总体而言，理想的PEG修饰介孔二氧化硅体系并不是孔道封闭程度高的体系，而是在减少非目标环境中药物泄漏的同时，仍能保证目标条件下药物有效释放的体系。 这一设计思路对于提高介孔二氧化硅载药系统的递送效率、可控性及后续应用潜力具有重要意义。

参考文献

以下文献可作为进一步扩写、引用和完善论文的参考资料。

1. Vallet-Regí M, Schüth F, Lozano D, et al. Engineering mesoporous silica nanoparticles for drug delivery: where are we after two decades? Chemical Society Reviews. 2022;51:5365–5451. DOI: 10.1039/D1CS00659B。

2. Zhou Y, Quan G, Wu Q, et al. Mesoporous silica nanoparticles for drug and gene delivery. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018;8(2):165–177. DOI: 10.1016/j.apsb.2018.01.007。

3. Drug loading methods and kinetic release models using of mesoporous silica nanoparticles as a drug delivery system: A review. South African Journal of Chemical Engineering. 2024;50:261–280. DOI: 10.1016/j.sajce.2024.08.013。

4. Advances in mesoporous silica nanoparticles as carriers for drug delivery and other biomedical applications. Microporous and Mesoporous Materials. 2025;391:113603. DOI: 10.1016/j.micromeso.2025.113603