一、从ZIF-8结构稳定性到酸响应药物释放

随着纳米药物递送技术的发展，能够响应外界微环境变化的智能载体逐渐成为材料科学和生物医学领域的重要研究方向。其中，金属有机框架材料（Metal–Organic Frameworks，MOFs）凭借其可调节的孔道结构、较高的孔隙率以及丰富的表面修饰方式，在药物负载、控制释放和靶向递送研究中展现出应用潜力。

ZIF-8（Zeolitic Imidazolate Framework-8）是具有代表性的沸石咪唑酯骨架材料，主要由Zn²⁺与2-甲基咪唑配体通过配位作用构筑而成。其具有典型的三维多孔结构，在一定条件下表现出良好的结构稳定性，同时又能够在酸性环境中发生配位键解离和框架破坏。

这一特征使ZIF-8成为研究pH响应型药物递送体系的重要候选载体。

阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一种具有代表性的蒽环类抗肿瘤药物，能够通过与DNA相互作用及干扰拓扑异构酶Ⅱ等机制发挥细胞毒性作用，但其临床应用受到心脏毒性及其他不良反应的限制。

将DOX引入ZIF-8载体，有望利用材料的孔隙结构和酸响应特性，实现药物的负载与环境响应释放。

在理想的设计目标下，载体在接近生理pH的环境中保持较低的非预期释放，而在较酸性的细胞内囊泡环境中加快框架降解和药物释放。

不过，ZIF-8在酸性条件下的结构变化并非简单的“孔道打开”，而是可能涉及Zn—N配位键质子化诱导解离、晶体结构破坏、颗粒形貌改变以及锌物种释放等多个过程。

本文将从ZIF-8的晶体结构、酸响应降解机理、DOX负载方式、释放动力学、影响因素和实验表征等方面展开分析，并通过示意图表展示结构变化与药物释放之间的关联，为ZIF-8基药物递送材料的设计与研究提供参考。

二、ZIF-8的晶体结构及其pH响应基础

2.1 ZIF-8的基本组成与骨架特征

ZIF-8通常由Zn²⁺与2-甲基咪唑阴离子配体构筑，Zn²⁺作为金属节点，与周围配体形成近似四面体的配位环境，进一步连接为具有SOD拓扑特征的三维多孔框架。

ZIF-8具有相对规则的孔腔和孔窗结构，典型孔腔直径约为1.1–1.2 nm，名义孔窗尺寸约为0.34 nm。实际分子进入孔道的能力还受到框架柔性、分子形状和溶剂环境影响。

这一结构使ZIF-8在气体吸附、分子分离、催化和药物递送等研究中受到广关注。

2.2 ZIF-8为什么具有酸响应特性？

ZIF-8的酸响应行为与其Zn—N配位连接的化学性质密切相关。

在较酸性的环境中，溶液中的H⁺能够促进咪唑类配体的质子化，使其与Zn²⁺之间的配位相互作用减弱。

随着局部配位平衡发生变化，框架可能逐渐失去原有的有序结构，并发生部分或明显降解。

这一过程通常伴随着晶体结晶度降低、颗粒形貌变化以及锌和有机配体相关物种向溶液中释放。

但ZIF-8的降解程度不仅由pH决定，还会受到缓冲液组成、磷酸盐浓度、蛋白质、离子强度和暴露时间等因素影响。

因此，在不同介质中观察到的结构变化不能全部归因于酸性作用。

2.3 不同pH环境下的结构响应

表1｜不同pH条件下的预期趋势。具体结构响应与释放速率必须通过实验确认。

需要注意的是，肿瘤组织细胞外环境通常只是相对轻度酸化，而晚期内体和溶酶体可具有更低的pH。因此，ZIF-8体系的主要酸响应释放位置可能与细胞内囊泡环境密切相关，不能直接将pH 5.0的体外释放结果等同于肿瘤组织细胞外释放行为。

三、酸性条件下ZIF-8的结构变化过程

ZIF-8的酸响应降解并不一定在整个颗粒内部同时发生。在部分体系中，酸性介质首先作用于颗粒外部或容易接触溶剂的区域，随后逐步影响更深层的配位结构。

3.1 第一阶段：表面配位环境发生变化

当ZIF-8接触酸性溶液时，H⁺可能促进暴露的咪唑配体质子化，使局部Zn—N配位结构失稳。

这一阶段可能出现颗粒表面粗糙度增加、局部结构缺陷形成，以及少量Zn相关物种进入溶液。

对于负载DOX的ZIF-8材料，表面吸附或靠近外部区域的药物可能首先发生解吸。

3.2 第二阶段：框架有序性下降与孔道结构破坏

随着酸性介质持续作用，更多配位连接受到影响，原本有序的多孔框架可能逐渐失去结晶性。

此时，材料可能出现晶体边缘侵蚀、颗粒形貌不规则化、孔隙结构变化或部分骨架坍塌。

这些变化会影响DOX与载体之间的相互作用，使部分原先受到框架限制的药物分子更容易进入外部溶液。

3.3 第三阶段：明显降解与药物持续释放

当框架发生较大程度破坏时，ZIF-8原有的晶体结构可能难以维持，DOX释放进一步受到促进。

但并非所有药物都会随着骨架破坏而立即释放。DOX仍可能与锌离子、残余有机配体或降解产物发生相互作用。

因此，即使ZIF-8已发生明显结构变化，也可能存在残余药物释放缓慢的现象。

四、DOX在ZIF-8中的负载方式及分子相互作用

DOX的负载状态直接影响其后续释放行为。

需要注意的是，DOX分子的尺寸大于ZIF-8的名义孔窗尺寸，因此不能简单认为DOX能够自由穿过完整、刚性的ZIF-8孔窗进入所有内部孔腔。

实际负载过程可能涉及合成过程中的原位包埋、表面吸附、缺陷位点结合或框架动态重排。

4.1 原位包埋

原位包埋通常是在ZIF-8形成过程中引入DOX，使药物分子随着框架组装被固定于颗粒内部或相关结构区域。

这种方式能够避免完全依赖成熟晶体的孔窗尺寸进行后负载，但也需要关注DOX对成核、晶体生长及颗粒形貌的影响。

4.2 表面吸附与非共价结合

DOX分子具有芳香结构及多种极性官能团，可以与载体表面或相关有机组分发生非共价相互作用。

常见作用包括氢键、静电相互作用和芳香基团之间的π–π相互作用。

一项发表于 RSC Advances 的研究利用核磁共振和红外光谱分析了DOX与ZIF-8相关结构的相互作用，指出氢键和π–π相互作用有助于DOX在载体中的保持。

4.3 表面聚合物包覆

在DOX@ZIF-8表面进一步引入聚丙烯酸（PAA）、PEG或其他功能层，可以调节材料分散性、药物释放行为以及与生物环境的相互作用。

不过，表面包覆层可能同时改变酸性介质进入载体的速度，因此需要结合具体聚合物性质评价其作用。

表2｜不同DOX负载及修饰方式的比较。

五、酸性条件下DOX释放行为的实验研究

已有研究表明，ZIF-8基材料在酸性环境中能够表现出明显的DOX释放增强，但不同材料的释放比例和时间尺度差异较大。

5.1 文献案例：不同pH条件下的释放差异

以一项ZIF-8负载DOX并进行PAA修饰的研究为例，未包覆PAA的ZIF-8–DOX在不同pH条件下表现出以下结果：

该研究还观察到，pH 4.0条件下DOX释放并非简单匀速过程，而是出现了不同释放速率的阶段。研究人员将这一行为与载体外部药物释放、ZIF-8框架破坏以及DOX溶解性变化等因素联系起来。

由于两个终点对应的时间不同，不能将上述百分比直接解释为同一时间点的释放差异。

5.2 DOX释放动力学示意曲线

图3采用假设性数据，仅用于展示酸性增强释放的典型可能趋势。不能作为ZIF-8@DOX材料的标准释放曲线。

从示意曲线可以看出，酸性条件下的DOX累计释放量可能明显增加，并逐渐进入平台期。

这种平台现象可能由可释放药物逐渐减少、残余药物与载体相互作用较强、降解产物形成或外部介质条件变化等因素引起。

5.3 为什么释放过程可能出现突释？

DOX@ZIF-8体系在释放初期可能出现较快的药物释放，这通常被称为初期突释（Burst Release）。

潜在原因包括颗粒表面吸附的DOX快速解吸、外层框架优先受到酸性介质作用，以及局部结构缺陷使药物更容易扩散。

适度的初期释放有时能够提高早期药物可利用量，但过强的突释也可能削弱缓释效果。

因此，释放曲线的优化目标并不一定是使初期释放速度大，而是根据具体应用场景控制药物释放的时间分布。

六、影响ZIF-8酸响应降解与DOX释放的关键因素

6.1 磷酸盐介质为什么值得特别关注？

在ZIF-8释放研究中，PBS经常被用作模拟生理环境的缓冲液，但PBS并不是完全惰性的实验介质。

磷酸盐可能与Zn²⁺发生相互作用，促进原有框架结构变化或形成含锌磷酸盐相关产物。

因此，ZIF-8在PBS中出现晶体结构变化时，不能简单将其解释为pH诱导的降解。

这一点对于比较pH 7.4与pH 5.5的释放实验尤为重要。

例如，一项2026年的研究报告显示，特定DOX@ZIF-8体系在pH 7.4的PBS中也出现了较快的药物释放，进一步说明释放介质与具体配方可能显著影响实验结果。

为了区分酸性作用和缓冲液作用，建议在实验中设置不同缓冲体系的对照组，并检测Zn释放及材料结构变化。

七、ZIF-8结构变化与DOX释放的实验表征方法

研究ZIF-8的酸响应行为时，仅测量DOX的累计释放比例还不够，还需要将药物释放与材料结构变化联系起来。

7.1 推荐表征体系

表3｜ZIF-8酸响应降解与DOX释放研究的常用检测方法。

需要特别注意，PXRD衍射峰降低可能来自晶体结构破坏，也可能受到样品含量、结晶尺寸或新相形成等因素影响。

同样，DLS粒径增大不一定说明单个ZIF-8颗粒发生膨胀，也可能意味着颗粒聚集。

因此，应结合多种方法交叉验证。

7.2 DOX释放率计算

采用体外释放实验时，可根据不同时间点的DOX定量结果计算累计释放比例：

其中：

• \(R_t\)：时间\(t\)的累计DOX释放比例；

• \(M_t\)：截至时间\(t\)进入释放介质的累计DOX质量；

• \(M_{\mathrm{loaded}}\)：载体中实际负载的DOX总质量。

如果采用定时取样并补充等体积新鲜介质的实验方式，则需要对前期取出的药物量进行累计修正，不能直接使用某一时间点的溶液浓度代表全部释放量。

此外，DOX的光谱性质可能受到pH、浓度和分子相互作用影响。采用UV-Vis或荧光方法定量时，应使用与实验介质匹配的标准曲线，并关注吸附、聚集和降解产物干扰。

7.3 建议的实验分组

为了区分酸性降解、介质作用和DOX自身扩散行为，可设计如下对照。

所有组别应尽可能控制温度、颗粒浓度、介质体积和取样方式一致。

同时，建议对关键pH条件设置不同缓冲体系的平行实验，以区分H⁺与缓冲液组分的影响。

八、ZIF-8基DOX递送体系的结构优化方向

从药物递送材料设计角度来看，理想的ZIF-8载药体系需要同时满足较高的有效药物负载量、适当的生理环境稳定性和可控的酸响应释放。

8.1 调节颗粒尺寸与结晶度

通过控制ZIF-8的成核和晶体生长过程，可以获得不同尺寸及形貌的颗粒。

颗粒尺寸可能影响细胞摄取、胶体稳定性及药物释放动力学，因此需要结合具体应用场景优化。

8.2 引入功能性表面修饰

利用亲水性聚合物或其他功能层修饰ZIF-8表面，可以改善部分配方的水分散性，并调节药物与外部介质的接触过程。

例如，前述PAA修饰研究表明，聚合物包覆不仅能够影响DOX的释放行为，还可能在酸性环境中与框架降解共同发挥作用。

8.3 研究复合载体结构

ZIF-8可以与其他无机材料、聚合物或水凝胶结合，构建具有不同释放特征的复合体系。

一项发表于 Scientific Reports 的2024年研究，利用含DOX的ZIF-8相关复合纳米颗粒与水凝胶构建局部递送体系，观察到了酸性环境下更高的DOX释放比例，以及水凝胶对释放过程的延缓作用。

这说明通过多层结构设计，可以进一步调节药物释放的时间分布，但也会增加制剂复杂性和质量控制要求。

8.4 加强生物安全性评价

ZIF-8在酸性条件下降解时，不仅可能释放DOX，还可能释放锌相关物种及有机配体。

这些降解产物的生物学影响需要独立评价。

特别是在抗肿瘤药物递送研究中，应区分DOX本身、空白ZIF-8载体以及二者复合体系产生的细胞效应，避免将所有细胞毒性简单归因于药物释放。

九、ZIF-8酸响应药物递送的应用前景与挑战

尽管ZIF-8在实验研究中展现出一定潜力，但其距离成熟临床药物递送系统仍存在多方面挑战，包括生理介质中的结构稳定性、药物提前泄漏、降解产物安全性、体内分布、长期清除以及规模化制备的一致性。

因此，体外酸响应释放结果应被视为材料功能研究的证据，而不是临床疗效或靶向能力的直接证明。

十、总结与展望

ZIF-8是一类具有代表性的酸响应金属有机框架材料，其结构变化主要与酸性条件下咪唑配体质子化及Zn—N配位连接失稳有关。

在酸性介质中，ZIF-8可能经历局部配位结构变化、结晶度降低、颗粒形貌改变以及框架明显破坏等过程，并伴随DOX从载体中释放。

相比接近中性的环境，较低pH通常有利于加快部分ZIF-8载药体系的降解和DOX释放，但实际释放行为还受到药物负载方式、颗粒尺寸、表面修饰及介质组成等因素影响。

ZIF-8酸响应药物递送研究的关键，不仅在于实现酸性条件下更快的DOX释放，更在于建立材料结构变化、药物释放动力学与实际生物学功能之间的可靠关联。

未来，随着精细化结构表征、复合材料设计和生物安全性评价技术的发展，ZIF-8基载药体系有望为环境响应型纳米药物递送平台提供更多研究思路。

参考文献

1. pH-triggered degradation and release of doxorubicin from zeolitic imidazolate framework-8 (ZIF8) decorated with polyacrylic acid. RSC Advances, 2021. 

2. Recent developments on zinc(II) metal–organic framework nanocarriers for physiological pH-responsive drug delivery.

    

3. Glycyrrhetinic Acid Receptor-Mediated Zeolitic Imidazolate Framework-8 Loaded Doxorubicin as a Nanotherapeutic System for Liver Cancer Treatment.

4. Injectable hydrogel with doxorubicin-loaded ZIF-8 nanoparticles for tumor postoperative treatments and wound repair. Scientific Reports, 2024.

5. ZnO-DOX@ZIF-8 Core-Shell Nanoparticles for pH-Responsive Drug Delivery.

    

6. Doxorubicin-Loaded Metal–Organic Framework for Ferroptosis-Enhanced Chemotherapy Through Sustained Zn Release and Glutathione Peroxidase Downregulation. Advanced Healthcare Materials, 2026.